作者 | 周亦川

編輯 | 袁月

世衛組織數據顯示，自2020年以來新冠肺炎已直接奪去了600萬人的生命，這個數字還在不斷增加。與此同時，約99%的人在感染疾病后順利存活。為什么有人患病非常重或帶來長期并發癥，而大多數人影響卻更小一些？《細胞報告》雜志發布的一份研究發現，一組“保護基因”影響了免疫系統巨噬細胞的活性，巨噬細胞失衡的情況下更容易發生重癥甚至死亡。

波士頓大學國家新興傳染病實驗室(NEIDL)微生物學系副教授Florian Douam介紹，免疫系統的巨噬細胞是人體重要的安全衛士。它可以修復傷口，一旦出現損傷，它可以迅速集結幫助自我修復；它可以攻擊入侵者，吞噬消化任何不屬于人體自身的東西，如死亡細胞和微生物，維持人體健康。然而，這種攻擊機制又是重癥新冠肺炎的因素之一，越來越多的證據表明，多數新冠重癥和死亡源于免疫系統過度反應，狂暴的巨噬細胞不僅攻擊病毒，還攻擊人體導致心臟、肺部等組織損傷。

因此，通過研究這種過度反應機制，我們可以理解為什么大多數人在承受病毒攻擊后可以產生有效安全的免疫作用，以及可以利用這一機制開發新的治療策略。

Douam說，當前我們對新冠肺炎的理解多來自于尸檢，可以看到新冠病毒讓肺部充滿液體和炎癥反應，或因敗血癥留下疤痕。但這些是嚴重受損的肺部，與輕癥或無癥狀患者的肺部情況相差甚遠，感染后順利康復的患者肺部發生了哪些反應還不清楚。

為此，研究人員開發了小鼠模型，通過干細胞衍生技術，讓它具有人體肺組織，以及有或沒有賦予人體免疫系統支持，監測新冠病毒感染及發病的不同階段。沒有人體免疫系統的小鼠（NRGL）感染后肺組織出現了類似于重癥患者的損傷，而具有人源化免疫系統的小鼠（HNFL）當中，幾乎看不到任何病毒，肺部得到了有效的保護。

受新冠病毒攻擊影響更嚴重的肺部特征是缺乏巨噬細胞的多樣性，它主要由一種名為M1的促炎巨噬細胞控制，它對病毒和細菌做出反應，驅動了過度炎癥反應的發生，導致重癥疾病狀態。而在肺部狀態良好的小鼠當中，可以看到更多的用于傷口修復的M2調節性巨噬細胞。一個具有多樣化的巨噬細胞群可以有效調節驅動抗病毒的信號，又可以在適當時候關閉它。免疫系統就可以迅速清除病毒，還可以保護組織。這種積極的抗病毒反應受一類“保護決定基因”的影響，它的活性上調可以有效保護肺部。

進一步研究發現，11個基因(USP18、OAS 1–3、ifit 2–3、IFIH1、DDX58、HLA-B、IFI44L和ISG20)組成的巨噬細胞富集基因信號的上調，為HNFL小鼠提供了保護作用。其中，特異性上調的USP18和USP18-ISG15軸在活化巨噬細胞中富集，表明該軸具有在新冠病毒感染期間抑制組織炎癥中的潛在作用。

科學家認為，HNFL小鼠的兩個巨噬細胞亞群將以協調的方式促進全身性抗病毒狀態，從而快速抑制病毒傳播和復制。USP18上調及其通過ISG15相互作用增加穩定性，防止巨噬細胞的過度炎癥反應，保護細胞組織免受嚴重的組織病理學損傷。

研究人員還未發現，為什么大多數人能讓不同的巨噬細胞協同發揮作用，而少部分人不能，這是下一步的研究目標。Douam說，我們現在位于上游，若能從新冠肺炎當中獲得更多信息，理解驅動肺部保護的免疫分子過程，就可以啟動設計免疫治療策略。這些關鍵性的基因是藥物研發的靶點，隨著越來越多的新冠變異毒株的出現，找到針對疾病本身的藥物非常重要。變異病毒可以逃脫抗病毒藥物的影響，而讓人病危的主要原因是免疫系統的過度反應，因此有助于平衡患者免疫反應的藥物，可以為抗病毒治療提供重要的輔助作用。

參考資料：

1.medicalxpress

Why do some people get sicker from COVID than others?

https://medicalxpress.com/news/2022-05-people-sicker-covid.html

2.cell

Humanized mice reveal a macrophage-enriched gene signature defining human lung tissue protection during SARS-CoV-2 infection

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00475-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124722004752%3Fshowall%3Dtrue