作者：田佳鑫發布日期：2019-02-12
再生醫學是研究促進組織再生或自我修復的學科，已經成為跨學科的融合科學。近年來，隨著科技的進步，再生醫學產品的研發和申報數量日益增多，給越來越多的國家和地區的監管工作帶來新挑戰。了解美國食品藥品管理局(FDA)對再生醫學產品是如何監管的，可以為我國相關監管工作提供參考。
監管模式三大中心協作形成合力
再生醫學產品的制造和產品特征通常極為復雜， 在擁有廣闊前景的同時，也讓美國FDA認識到再生醫學產品監管面臨著諸多挑戰。
美國FDA把再生醫學產品作為組合產品來管理，涉及再生醫學產品的主要有三大審評中心：藥品評價研究中心（CDER）、生物制品評價研究中心（CBER）、醫療器械和放射健康中心（CDRH）。
考慮到再生醫學產品的特殊性，美國FDA認為，不能簡單地將再生醫學產品歸屬到這三大中心中任何一個中心單獨管理。美國FDA的目標是有效利用現有資源和專業知識，依賴現有的、具有相關專業知識的審評中心之間的協作，而不是采用足夠數量和多學科的審評人員組成適用于再生醫學的獨立“審查庫”。
為此，美國FDA組合產品辦公室（OCP）根據再生醫學產品的主要作用機制，確定了產品上市時的牽頭審評中心和協作中心，同時也確定了產品從預申請到申請審批，再到上市后監督的整個法規監管流程。
廣泛開展國際交流也是美國FDA對再生醫學產品的監管經驗之一。美國FDA與歐洲藥品管理局、加拿大衛生部、國際藥品監管機構論壇細胞治療工作組和基因治療工作組等監管機構和國際組織進行交流，廣泛了解再生醫學產品監管的規定和原則，并參與組織工程科學（MATES）聯合工作組。同時，與包括美國國立衛生研究院、國家標準與技術研究院、國防部和國家科學基金會等在內的多個機構協作，以達到監管要求和科學方法相銜接的目的。
核心部門指定機構負責審評和研究審查過程態度積極而謹慎
美國FDA生物制品評價研究中心的細胞、組織和基因治療辦公室（OCTGT）是負責各種再生醫學產品審評的核心部門。 近年來OCTGT收到的再生醫學產品申請數量逐年遞增。OCTGT審評的產品范圍包括干細胞和干細胞衍生產品、治療性疫苗和免疫治療產品、基因治療產品，以及一些與醫療器械組合的產品，包括許多含細胞支架的組合產品。
美國FDA的官方網站可以查詢到該辦公室已批準上市的產品列表，已批準的產品主要有臍帶血、自體成纖維細胞、自體培養的軟骨細胞等。
除了審評產品外，OCTGT還負責制定相關的監管政策、產品指導原則，開展有關的研究工作，并組織研討會、外部介紹會、網絡研討會和圓桌會議等。OCTGT除了審評部門，還有實驗室研究部門。實驗室研究人員和審評人員共同開展再生醫學產品監管科學研究，例如CBER和CDRH合作設立了多中心再生醫學基金，研究人員可在相關中心之間進行輪轉，并與美國FDA資深科學家合作，將其專業知識應用到解決再生醫學產品難題中。
為了促進再生醫學產品的發展，美國FDA希望在監管時既能確保該類產品的安全有效性，又避免不必要的監管負擔。
產品申請人首先需確定其擬申報產品所適用的監管規則。在大多數情況下，申請人清楚了解產品的監管途徑和牽頭中心，可以與美國FDA相應產品的審評小組就技術要求提出具體問題進行溝通。
在產品監管途徑或牽頭中心不明確的情況下，申請人可向美國FDA組合產品辦公室申請產品的屬性界定，根據產品的主要作用方式確定牽頭中心，或在產品主要作用方式難以判定的情況下，由組合產品辦公室指派牽頭中心。
對于再生醫學產品來說，看似微不足道的制造變化，可能會對產品特性造成巨大且不可預測的影響；臨床前研究中，可能無法建立合適的動物模型，即便建立了相應的動物模型，由于動物模型與人的種屬差異（如免疫學上的差異等），也可能降低臨床前動物研究對論證產品安全有效的可靠性；臨床研究同樣面臨著挑戰，如臨床試驗中如何區分產品本身、臨床護理、手術技術等因素產生的臨床效應。
美國FDA在確定再生醫學產品生產的數量、質量和類型，以及產品開發途徑所需的非臨床和臨床研究數據時，采用分層監管法。這種方法在評估與產品相關的潛在風險的早期研究，以及設計充分且控制良好的臨床研究時，允許有一定的靈活性。監管機構審查過程中強調應有支持產品性能和安全性的科學依據和數據，支持產品使用的臨床前研究，有臨床前數據支持的臨床試驗設計。
美國FDA前任局長Robert Califf等2017年在《新英格蘭醫學雜志》上撰文，從收益和風險的角度，評述美國FDA對干細胞治療的積極而又謹慎的觀點，強調任何沒有科學依據的療法都有潛在風險。2017年8月，美國FDA對非法和未經批準的干細胞治療發出警告信，隨后時任局長Scott Gottlieb宣布FDA出臺新政加強對干細胞治療和再生醫學的監管，建立再生醫學產品監管框架，承諾實施再生醫學先進療法（RMAT）認定程序。
不可否認，將再生醫學具有前景的研究成果轉化為醫療產品，在產品的研發、生產、臨床前研究和臨床試驗等諸多環節仍存在諸多挑戰。為保障再生醫學產品的安全性和有效性，監管部門對于該類產品的監管理念和技術審評要求亟須不斷完善。
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美國FDA發布的再生醫學產品相關指導原則
美國 FDA的CBER、CDRH和OCP制定了一系列與再生醫學產品相關的指導原則，并在其官方網站公布了細胞和基因治療指導原則列表。已發布的指導原則或指導原則草案涉及再生醫學產品的研發、制造、臨床前和臨床等各方面，主要分為兩大類。
通用型指導原則
（1）2018年7月 CBER發布的《罕見病基因治療（草案稿）》（Human Gene Therapy for Rare Diseases；Draft Guidance for Industry）；
（2）2017年11月（2017年12月更正 ）CBER、CDRH和OCP 聯合發布的 《人類細胞、組織以及基于細胞和組織產品最小操作和同源使用的監管考慮》?。≧egulatory Considerations for Human Cells, Tis-sues, and Cellular and Tissue-based Products: Minimal Manipulation and Ho-mologous Use; Guidance for Industry and Food and Drug Administration Sta？）；
（3）2017年11月 CBER、CDRH 和OCP聯合發布的《與再生醫學產品治療配合使用器械的評價（草案稿）》（evaluation of Devices Used with Regenerative Med-icine Advanced Therapies; Draft Guidance for Industry）；
（4）2017年9月 CBER發布的《歸屬“公共衛生服務法”第361條和21 CFR第1271部分監管的人類細胞、組織以及基于細胞和組織產品的偏差報告》（Deviation Report-ing for Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-based Products Regulated Sole-ly Under Section 361 of the Public Health Service Act and 21 CFR Part 1271）；
?。?）2016年9月 CBER 發布的《基因治療用微生物載體的建議》（Recommendations for Microbial Vectors Used for Gene Therapy; Guidance for Industry）；
（6）2013年11月 CBER發布的《細胞和基因治療產品臨床前評價指導原則》（Guidance for Industry: Preclinical Assessment of In-vestigational Cellular and Gene Therapy Products）；
（7）2011年1月 CBER發布的《細胞和基因治療產品效能測試指導原則》（Guidance for In-dustry: Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products）等。
專類產品指導原則
?。?）2011年12月 CBER 和 CDRH 聯合發布的《膝關節軟骨修復或替代產品的 IDE和 IND 申報資料準備指導原則》（Guidance for Industry: Preparation of IDEs and INDs for Products Intended to Repair or Replace Knee Cartilage）；
（2）2011年10月 CBER發布的《治療性癌癥疫苗臨床考慮》（Guidance for Industry: Clinical Considerations for Therapeutic Cancer Vaccines）；
?。?）2010年10月 CBER和CDRH聯合發布的《心臟疾病細胞治療指導原則》（Guidance for Industry: Cellular Therapy for Cardiac Disease）；
（4）2009年9月 CBER發布的《同種異體胰島細胞產品的考慮》（Guidance for Industry: Con-siderations for Allogeneic Pancreatic Islet Cell Prod-ucts）等 。
(作者單位：醫療器械技術審評中心審評五部)
來源：中國醫藥報
