發布日期：2017-11-09

【新聞事件】：今天Five Prime公布了其CSF1R抗體cabiralizumab （FPA008）與Opdivo聯用的部分一期臨床結果。此組合在二線胰腺癌患者產生10%客觀應答、6個月疾病控制率為13%。但43%的患者發生3-5級不良反應，令投資者大失所望。今天FPRX股票下滑40%。詳細結果將在正在進行的SITC年會上公布，Array的小分子CSF1R抑制劑結果也將在本屆年會公布。

【藥源解析】：PD-1抗體令很多種類腫瘤的部分患者產生持久應答，Keytruda甚至被批準用于所有攜帶修補錯配缺陷的腫瘤患者。但是通常只有20%左右患者對PD-1療法有應答，所以擴大PD-1的應答人群成了現在抗癌藥最熱門的研究方向。而組合療法是絕對主流，因為現在沒有證據顯示任何其它單一療法可以涵蓋和擴大PD-1應答人群。IDO是最領先的PD-1伴侶，但尚未在對照臨床試驗中顯示協同作用。部分在臨床前顯示疊加/協同作用的機理未能在臨床試驗中重復，如A2A受體拮抗劑CPI-444。

CSF1R是表達廣泛的一類受體，是CSF1和IL34的共同受體。CSF1R也是一個激酶，所以即可以用cabiralizumab這樣的抗體也可用小分子激酶抑制劑調控。CSF1R抑制劑主要用于免疫疾病開發，因為CSF1可以招募表達CSF1R的巨噬細胞產生炎癥。CSF1R抑制劑也在一類巨噬細胞驅動、叫做PNVS的良性腫瘤產生一定療效，但在晚期惡性腫瘤治療目前數據有限。惡性腫瘤微環境中有一些所謂的腫瘤相關巨噬細胞（TAM），現在認為有免疫抑制活性，而PD-1耐藥的一種可能是腫瘤微環境中存在類似TAM這些免疫抑制機理。所以通過抑制CSF1R進一步解除腫瘤免疫抑制理論上有一定根據。

但是巨噬細胞和腫瘤微環境都是動態的，不同信號對巨噬細胞分化和對腫瘤環境影響不同，CSF1R的廣泛表達也令不良反應成為一個隱患。在二線胰腺癌產生10%應答率應該說不算差，這畢竟是對所有療法、包括免疫療法應答較差的一類頑固腫瘤，但是毒性這么大可能限制這個組合的前景。另外這個一期臨床還有幾種其它實體瘤患者，今天只公布了胰腺癌組還效果一般，令投資者擔心在其它療法相對較多的腫瘤這個組合也毒性大于療效。

從基礎研究結果預測臨床療效/毒性對任何機理都不可靠，但對于通過抑制TAM解除腫瘤免疫抑制這樣高度復雜的機理就更難。在基礎研究結果和臨床之間必須有一些相對可靠的模型能富集更有可能顯示臨床療效的療法。當然期望某個動物模型100%可靠是不現實的，但是所有療法都到臨床去驗證也不可持續。我們需要一個優化系統，類似當年座山雕試探楊子榮。座山雕也不是你自報是胡彪就相信你真是胡彪。他雖然沒有一個可靠辦法一下就能辨出真假，但可以問一系列暗語和黑話，哪句答錯了都可能找來殺身之禍。新藥開發有一個類似系統，只是免疫療法誘惑太大現在大家沒有耐心等待這個系統的建立。子榮同志比座山雕更機智，而腫瘤恐怕比我們現有優化系統更不知要機智多少倍，盲目相信要多準備幾個威虎山。

來源：美中藥源