發布日期:2017-05-19
根據國家食品藥品監督管理總局的定義,醫療器械 (Medical devices)是指單獨或者組合使用于人體的儀器、設備、器具、材料或者其他物品,包括所需的軟件。塑料作為一種高分子材料,具有成本低廉、加工簡單、韌性好、化學惰性高和生物安全性高等優點,現在被廣泛應 用于醫藥工業、食品工業等各個領域。
醫療器械中常用的塑料包括聚氯乙烯(Polyvinylchloride,PVC)、聚乙烯 (Polyethylene,PE)、聚苯乙烯(Polystyrene,PS)、聚碳酸酯 (Polycarbonate,PC)等。醫用塑料用于制造人工臟器或 輸血袋、輸液袋等醫療器械,由于要與人體、血液或藥液接觸,要求塑料材料中的組分不能析出進入藥液或人體,不會引起組織器官的毒性和損傷,對人體是無毒無害的。因此,醫用塑料應具有化學穩定性和生物安全性。醫用塑料的使用直接關系到人的健康和生命,因此對于其生物安全性的評估尤為重要。
目前,有約 1/3 的醫療器械由PVC 材料制成。PVC 類材料在醫療器械中應用廣泛,最主要原因是具有柔軟性和易彎曲性等良好的物理性質。此外,這類材料與靜脈注射液和血液之間具有良好的相容性。常見的 PVC 類產品中都含有增塑劑,如鄰苯二甲酸二乙酯等。
增塑劑(Plasticizer)是一種被添加到塑料專用料中,用以改進其柔軟性、延伸性和加工性的物質。這種增塑劑與 PVC 的結合不是一種化學過程,而是物理過程。因此,會隨著時間的增長而緩慢逸出,進入到與之接觸的介質中。到目前為止,尚未發現 PVC 醫療器械本身對人體產生危害的明顯證據。但是,由于患者暴露于增塑劑的情況可能性很高;因此,人們對增塑劑的生物安全性評估頗為關注。
欲評價增塑劑的安全性,首先我們要對其種類、性質、實際應用即暴露方式進行了解。
1 增塑劑的種類
國內外常用的醫用增塑劑如下:
(1)鄰苯二甲酸二辛酯(Diethylhexylphthalate,DEHP): DEHP 是最常用的醫用增塑劑,廣泛應用于醫用透明顆粒、軟管顆粒的制作。DEHP 在一定的媒介接觸條件下發生浸出現象,它水溶性不佳,易溶于血漿、唾液等有機 劑,有一定的肝臟毒性和生殖毒性。
(2)鄰苯二甲酸二異壬酯(Diisononylphthalate,DINP): DINP 現主要用于醫療管制設備中的增塑劑,在蒸汽消毒方面比 DEHP 更理想,且毒性較小,常用于醫用 PVC 手套。
(3)己二酸二辛酯(Diethylhydroxylamine,DEHA):DEHA 是一種用在貯存冷凍藥液的材料中的增塑劑,與 DEHP 相比,毒性小,與 PVC 的相容性稍遜一籌,加工處理方面略更復雜。
(4)偏苯三甲酸三異辛酯(Trioctyltrimellitate,TOTM): TOTM 主要用于血液和袋裝輸液裝置,但在低溫條件下柔韌性不及 DEHP。TOTM 分子量較高,遷移率較低。
(5)ATBC 類產品(如 ATBC- 乙酰檸檬酸三丁酯, BHTC- 丁酰檸檬酸三正己酯):ATBC 類增塑劑增塑性 能優良;不溶于水;耐水性好,沸水中也不易水解;與 PVC 相容性好且無毒。
(6)環己烷1, 2- 二甲酸二異壬基酯(HexamollDiisononylhexahydrophthalate, Hexamoll DINCH):它是 DINP 相應的氫化產物,無生殖毒性,不引起過氧化酶體增殖,遷移性小,與PVC相容性良好。醫療用品中敏感軟質PVC 產品的第一選擇,用于生產醫用營養供給管、粘性薄膜。但 Hexamoll DINCH 價格略高,在我國銷售量小。
(7)環氧大豆油(Epoxidizedsoybean oil,ESO):環氧增塑劑 ESO 適用于一次性輸液導管、醫用手套和血漿袋等 PVC 制品,添加了 ESO 的血袋能夠更好地在低溫保存血液。ESO 增塑性能好,揮發和遷移少、光熱穩定性優良、耐水油抽出且毒性低。
(8)二甘醇二苯甲酸辛酯(3- ethoxy- N,N- diethyl4- hydroxybenzamide,DEHB):DEHB揮發性低、不易氧化、 滲出性低、耐水抽出、 與 PVC 相容性好,是一種無毒增塑劑,但增塑后的 PVC 耐低溫性能一般,是目前售價較低 的新型增塑劑。它主要應用于醫用各種軟硬管材的制備。
2 增塑劑的臨床應用及潛在風險
塑料醫用材料在醫療過程中的應用十分廣泛,且直接反映了增塑劑對人體的暴露方式。
循環系統中塑料制成的人工機械瓣膜耐久性好,與血液具有良好的相容性。
呼吸系統中使用的氣管插管,支氣管導管等具有柔軟、硬度適中,生物相容性好的特點。
人工關節、骨釘這些長期暴露于組織中的制品大多加入了增塑劑。
腦外科用導管、引流管、人工耳廓、人工腎、人工角膜、隱形眼鏡、人工食管、人工喉等大量應用塑料。
醫用常見的諸如:注射器、輸液器、輸血器等一次性塑料醫療用品以及輸液瓶、輸液袋、儲血袋等醫用容器等主要材料也為塑料。
塑料醫用材料中應用最廣泛的塑化劑是 DEHP。現有的關于塑化劑的不良反應也多是關于 DEHP 的。動物實驗表明,DEHP 最顯著的不良反應是對肝臟的毒性和睪丸萎縮。DEHP的急性毒性很低;然而,長時間接觸DEHP所產 生的長期毒性由其主要代謝產物 MEHP 蓄積引起。
下面以 DEHP 為例,簡要介紹增塑劑潛在風險及毒性的研究現狀。
(1)增塑劑對雄性生殖的毒性:
據相關報道,DEHP 與男性生殖系統的異常有一定關系,可能造成男性內分 泌的紊亂。DEHP 在一定的媒介接觸條件下容易發生浸出現象。雖然其在水中不溶,但易溶于血漿、唾液等 有機溶劑。DEHP會由此遷移到藥液、血液等進入人體。 一旦患者在常規治療中(如輸血,抵用呼吸管或導尿管) 攝入 DEHP,DEHP 則會被儲藏在脂肪中并誘導畸形發生。研究表明,增塑劑如 DEHP 經口給予嚙齒類動物時,其會以睪丸為靶器官,產生損害;原因是 DEHP 干擾了生精細胞與睪丸支持細胞之間的相互聯系。
(2)增塑劑對雌性生殖毒性:
實驗表明,DEHP 的主要代謝產物鄰苯二甲酸單乙基己酯(MEHP)會在組織中長期蓄積長達 6 個月,DEHP 及其代謝產物 MEHP 會引起鋅缺乏,對母體子宮、卵巢產生毒性作用。
(3)增塑劑的致癌作用:
研究者對于一些增塑劑是否對人體有致癌作用尚存爭議。動物實驗證實:長期暴露于 DEHP可引發大鼠和小鼠惡性干細胞腫瘤的發生。
(4)增塑劑的致畸性:
研究表明,低水平下接觸DEHP,死胎率和吸收胎率增高,四肢或軀干畸形;高劑量下,胚胎毒性和致畸性明顯。高劑量下,DEHP 急性染毒會產生腎毒性、肺毒性和心臟毒性,進而導致動物死亡。
(5)增塑劑對血液系統影響:
DEHP 對血液系統的影響包括血紅蛋白含量下降、紅細胞壓積減小、增加血小板的粘附和聚集、成為潛在的補體激活劑。
(6)增塑劑的肝臟毒性:
美國國家癌癥研究所證明, DEHP 使嚙齒類動物肝臟產生癌變,對于 DEHP 高暴露下的孕婦、嬰兒和兒童的不良影響更大。DEHP 在體內蓄積到一定濃度可對動物肝臟細胞膜脂質、細胞中的DNA 和蛋白質造成氧化損傷,高濃度的 DEHP 甚至可造成干細胞損傷。
3 增塑劑的安全性評價策略
3.1 增塑劑的溶出
塑化劑的溶出量是產品在臨床使用過程中釋放的上限量,這是塑化劑風險評估的指標之一。常用的塑化劑多為酯類,因此為脂溶性。它與 PVC 的結合方式并不是以共價鍵結合。因此,其易從塑料醫療器械中溶出。
溶出量的影響因素有:
①接觸藥液血液等的脂質含量。
②接觸時間。
③溫度。
④機械震蕩條件。由于酯類常發生水解反應,因此,對其代謝產物的評估應給予重視。
3.2 增塑劑的攝入量
增塑劑攝入量的評價指標是利用攝入量和耐受攝入量(TI)的比值來確定患者攝入的安全指數。
TI 是指某種化合物在一定時間內接觸而沒有出現不良反應的劑量。人體對塑化劑可耐受的安全劑量是另一個風險評估指標。在不同醫療途徑中,人體對增塑劑的攝入超過了 TI 值,其就對人體具有潛在的風險;反之則認為增塑劑的風險是可以接受的。TI 值取決于增塑劑物質本身的屬性,與醫療器械的質量無關。因此,在使用不同種類的醫療器械中同一種增塑劑的安全性評價時, TI 值是可以借鑒的。
3.3 增塑劑高暴露的醫療環節
對增塑劑的評價,高危群體對增塑劑更為敏感。因此,以下高暴露的醫療環節更應受到人們的重視:
①新生兒:新生兒的交換輸血、體外膜肺氧合(ECMO)、全胃 腸外營養(TPN 營養液于 PVC 袋中)、對患病新生兒的 多種治療方法。
②對青春期男性,孕婦和哺乳期女性的血液透析。
③新生兒和成人的腸內營養。
④心臟移植或 冠狀動脈旁路嫁接手術(累計劑量)。
⑤大劑量輸血(重 外傷患者)。
⑥成人 ECMO 過程中輸血。
4 展 望
DEHP 是目前應用最廣泛的塑料醫療器械增塑劑。其對人體的危害及不良反應已受到世界各國的重視。因此,在完善現有增塑劑的安全評價體系的同時,各國都在大力推出各種無毒環保的新型增塑劑。國外PVC 醫 用材料中的增塑劑現已越來越多地采用環氧大豆油、檸 檬酸酯等滲透性低、安全性高的新型增塑劑。美國已批準不含 DEHP 的 PVC 醫療器械采用新型增塑劑 TOTM 正式用于臨床。
由此可見,塑料醫療器械仍是世界醫療器械的主流產品。但由于增塑劑尤其是DEHP 產生的雄性生殖毒性和肝毒性等不良反應,未來 DEHP 可能將 會逐步退出市場,性能優良且更為安全的增塑劑將替代 DEHP 用于臨床。
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作者:林鈮、靳洪濤、王愛平
來源:中國醫學科學院藥物研究所新藥安全評價研究中心